果然，隆庆皇帝临危托孤，要内阁首辅高拱、次辅张居正等尽心辅佐幼主、年仅10岁的朱翊钧——万历皇帝。万历皇帝登基的第二天，就下旨令掌印太监孟冲回籍闲住，由冯保继任。圣旨一出，朝廷大哗，高拱预感到首辅权位不保。
张居正遂拿出第二招，利用万历皇帝的生母李太后除掉高拱。李太后是宫女出身，封至贵妃。按明朝制度，万历登基，应当封隆庆皇帝的皇后为皇太后，生母为太后。可张居正与冯保商量，将隆庆皇帝的皇后陈氏封为仁圣皇太后，将万历皇帝的生母李氏封称慈圣皇太后，二人并列，大大提高了李氏的地位。李氏大喜过望，全力支持张居正和冯保。六月底的一次早朝，万历皇上下谕旨，革除高拱首辅职务，由张居正接任。慈圣皇太后李氏遂即把辅佐、教导万历皇帝的重任一并交给张居正。
把持朝政锐意改革
张居正被称为“明朝第一宰相”，原因有二：一是他屹立于大明帝国的权力之颠，左右大明政局达十年之久；二是他主持了全方位而又卓有成效的改革，带来了大明帝国的全面复兴。
张居正改革，离不开皇帝的支持。皇帝当时年幼，除每月逢三、六、九日上朝听政外，其它时间都在文华殿读书，国家大政方略均由张居正拍板定夺。
作为老师，张居正全面负责小皇帝的学习。他亲自总结自尧、舜以来历代帝王治国的得失经验，撰写了《帝鉴图书》作为教材。这本书以讲故事的方式，深入浅出地讲授帝王行政之道。每个故事还配上精美的图画，图文并茂，以引起小皇帝的学习兴趣。
张居正对小皇帝的要求非常严格，每天布置功课，如果小皇帝没有认真背诵或领会，就会遭到严厉的斥责。有一次，万历皇帝读《论语·乡党》时，把“色勃如也”读成了“色背如也”。张居正当着众大臣的面，厉声喝道：“应该读作‘勃’！”吓得小皇帝忙低头纠正。平时，如果小皇帝背着张居正做了越制出轨的事情，冯保就会吓唬他：“让张先生知道了，看你怎么办？”小皇帝听了，很快就会收敛自己。虽然四书五经抽象深奥、枯燥无味，万历皇帝还是仔细听、认真学。有一天，张居正询问他的学习情况，他说：“昨天一位讲官在讲解《大学》时，讲错了字，我本想给他纠正，又担心他害怕，就未敢当面指正。”张居正心中大悦，心想：“皇帝长大了，也知道体贴人了。”
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