研究发现砒霜治疗白血病的药物靶点(图)

王天峰 转载自 中国生物技术信息网 | 2010-04-24 11:47 | 收藏 | 投票

来源:新华网  发布者: 亦云  类别:头条新闻  日期: 2010-04-10  转自:中国生物技术信息网

     上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室等的科研人员9日在国际权威杂志《科学》上发表了三氧化二砷(编者注:三氧化二砷俗称砒霜)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)分子机制的最新研究成果,研究揭示了癌蛋白PML-RAR是砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病的直接药物靶点。

  科研人员发现,三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合,诱导蛋白质发生构象变化和多聚化,继而发生SUMO化(类泛素样修饰)、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡;使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。这一成果丰富了APL靶向治疗的理论,对于推动其它类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义。

  这项研究所取得的突破是上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室与中国科学院上海生命科学院生化细胞所和药物所、中国科学技术大学合肥国家同步辐射实验室和生命科学院等多家单位精诚合作、联合攻关的结晶。

  这一研究成果不仅阐释了三氧化二砷治疗APL的药物分子靶点和分子机制,更具有深远的意义。全反式维甲酸和砷剂分别靶相结合到同一癌蛋白的不同区域而发挥协同作用,诱导白血病细胞分化凋亡,为肿瘤治疗的新策略提供了理论和实践依据。砷剂是一种具有2000多年历史记载的古老中药,用现代科学手段揭示中药的分子作用机制,将促进中国科学家对祖国传统医学宝库进行深入探索和挖掘。

  据介绍,这一研究成果是多学科多研究领域的整合和交叉的结果,为临床科学研究开拓了新的途径。研究得到了国家863计划、973计划、国家自然科学基金、上海市重大科技专项基金等的资助。



        我国研究人员在急性白血病分子靶向治疗研究领域又有重大发现。上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室在三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)分子机制的研究中成功揭示:癌蛋白PML-RAR是砷剂治疗APL的直接药物靶点。        

        至此,以上海血液学研究所老中青三代科研人员为核心的团队提出的“全反式维甲酸+三氧化二砷”治疗白血病经典疗法,其针对同一癌蛋白上不同“特异靶点”的“协同作战”机理得到了全面阐释。这一最新研究成果今天发表在国际权威杂志《科学(Science)》上。上海血液学研究所上午同步在沪举行了新闻发布会。

        

联合攻关        

        上海血研所所长、工程院院士陈赛娟给记者介绍说,癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡,并使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。这一成果丰富了APL靶向治疗的理论,对于推动其它类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义。而这一突破,也是上海血液学研究所与中国科学院上海生命科学院生化细胞所和药物所、中国科学技术大学国家同步辐射实验室和生命科学院等多家单位精诚合作、联合攻关的结晶。

        

不断突破        

        APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病,具有特征性的PML-RAR癌蛋白。由于很多患者在发病早期即死于严重出血而缺乏有效的治疗方法,很长时间内,APL被认为是最为凶险的白血病之一。        

        1985年,上海血研所王振义教授在国际上率先应用全反式维甲酸(ATRA)治疗APL患者取得成功,80%以上患者可以完全缓解,但短期内容易复发。上世纪90年代,在哈尔滨医科大学张庭栋教授等应用传统中药三氧化二砷治疗APL患者取得疗效的基础上,上海血研所陈竺、陈赛娟研究员等用三氧化二砷成功治疗全反式维甲酸耐药复发的APL患者,并发现砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制。他们经过进一步临床实践证明全反式维甲酸和三氧化二砷联合应用,可以使约90%的APL患者达到5年无病生存,且未见明显长期毒性作用,从而使APL成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。

        

跨越难题        

        “在此之前,我们已经能够解释全反式维甲酸是通过靶向结合到癌蛋白PML-RAR的维甲酸受体(RAR)结构域,重新启动髓系细胞的分化基因调控网络,从而诱导白血病细胞分化成熟继而凋亡的。那么,三氧化二砷的直接分子靶点和分子机理又是什么?”陈赛娟说,这个问题长期困扰着研究人员。        

        基于对前期研究结果的分析和对重要科学问题的敏感性,陈竺、陈赛娟首先提出:砷剂很可能直接靶向PML-RAR癌蛋白,发挥特异性治疗作用。在相继跨越对三氧化二砷进行标记和示踪、利用生物技术合成PML结构域蛋白、借助结构生物学和生物物理学方法解析砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构等一系列难题之后,他们终于找到了解释“砷的结合如何决定PML-RAR癌蛋白命运”的关键所在,即三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合,诱导蛋白质发生构象变化和多聚化,最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。

        

开拓新路        

        此次《科学(Science)》论文并列第一作者张小伟助理研究员、颜晓菁博士后今天在接受本报采访时则表示,几代人坚持不懈地开创性研究成果,其更为深远的意义还在于:集中同一“癌蛋白”的“要害之处”进行多药物的协同治疗,不是单纯地“杀死”它,而是有效地让它“改邪归正”,疗效好且避免了传统化疗骨髓抑制、脱发等副作用,这为肿瘤的诱导分化治疗新策略提供了有力的理论和实践依据,也为临床科研的“多学科整合与交叉”开拓了新的途径。
 

个人简介
2009-2010年全国高健委基因健康产业专业委员会成员,遗传基因技术服务咨询顾问,经济师
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