价值中国 - 财经商业新媒体
读书
正在读取登录信息...

乙肝神药转基因

书评人:徐政龙 2018-08-09 12:35 赞[0] 收藏

 乙肝神药转基因

作者:棒棒医生——余向东

 

 

728日是值得中国人记住的日子。这一天是WHO确定的“世界肝炎日”,而中国是世界第一肝炎大国。

为什么把728日定为世界肝炎日?我们从头说起。

我们把镜头拉到一百年前,二十世纪零零年代,腐朽的清政府摇摇欲坠,人民生活在水深火热之中,而疾疫连年,此起彼伏,更是雪上加霜。时任东北总督的徐世昌有感于中国之积弱,医学之不昌,立志引进西方医学教育体系,建一所新式医科大学。为此,他划地拨款引进海外人才。19101月,英国杰克逊医师(Arthur Jackson)应邀来到奉天。他来的太不是时候,当时中国国士无双古今第一名医伍连德也刚到奉天不久,为的是对付一场发生于东北的浩劫“肺鼠疫”。杰克逊顾不上学校筹建,奋不顾身地投身于肺鼠疫的战斗中(要知道,肺鼠疫的传染性极烈,死亡率近百分之百)。果然他中招了,当月就倒在抗疫一线,像白求恩一样死的壮烈,“出师未捷身先死,长使英雄泪满襟”。清政府拨银一万两为抚恤费,但英雄的母亲却将它全部捐给了筹建中的医学校。

这所大学,就是奉天医科大学,1912年正式成立,是东北现代医学的滥觞。它成立之初,就与传染病和牺牲连为一体;这是人类的命运,也是医学的使命,无数的医生为了抗击传染病(瘟疫)付出了毕生的心血乃至生命。

伍连德控制了史上第一烈性传染病肺鼠疫后,东北暂时归于平静。奉天医科大学的一位来自日本的儿科教授发现,当地儿童中流行一种黄疸病,为日本所少见。他非常困惑,这病是什么原因引起的呢?他若是日本皇汉医学的传人,自然不会有此困惑,望闻问切一番,总能自圆其说。其时,明治维新已经半个世纪了,皇汉医学早已衰落,这个教授自然是一位西医。当时的西医已形成这样的共识,几乎所有的传染病都是细菌或病毒所致。他采集病人的血液、大小便,进行培养,想找出可能的致病菌,却一无所获。因为这类病人多数白细胞减少,他又怀疑是一种特殊的“黄疸病毒”,用老鼠、兔子做实验,也没有结果(我们现在知道,乙肝病毒只感染人类和黑猩猩等灵长类,难怪他培养不出)。

后来日本学者发现,台湾(日占时期)和大陆一样,肝病发生率和肝癌死亡率也异常的高。肝病和肝癌似乎独爱华人,被称为“华人的魔咒”。日本和台湾的医学家们对此进行了艰难的探索,对肝炎的病因一无所获。

20世纪40年代,美国发现一种肝炎(乙型)能通过血液传播后,世界各国,尤其英美德日的医学家越来越倾向于肝炎是病毒所致,但苦苦寻找20多年,也毫无所获。与中医望闻问切几分钟就轻松搞定辨证相比,现代医学要确定一个疾病的病因,真的是太困难了,20年算不得什么,有的病因要几千年才搞清楚。

肝炎病因的发现是一个无心插柳的结果。

巴鲁克.塞缪尔.布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg19252011),是一个不安分的美国海军军官,战后复读大学,先学物理,再研数学,最后改攻医学。在其医学院三四年级时,就完成了一项关于不同人种感染丝虫后发病程度不同的公共卫生研究。1955年,他在英国牛津攻读了生化博士学位,对人类学及生物的多形性很感兴趣。布隆伯格获得博士学位后回到美国国立健康研究院(NIH)工作。美国的肝炎病人很少,布隆伯格起初对肝炎并无兴趣。他感兴趣的仍然是读博期间的困惑:为什么感染同一种传染病,有人不发病,有人却病得十分严重?是不是遗传体质的不同?这种不同能不能从各种血浆蛋白中找到答案?

中医是不会有布隆伯格的困惑的,因为答案显而易见:有人正气存内,所以邪不可干;有人正气不足,所以正不敌邪嘛。

布隆伯格没那东方智慧,只好用笨方法。他收集来自全世界各地不同人种的血清,对蛋白进行千变万化的组合比对。结果意外发现,来自澳洲土著的一些血清与纽约血液中心的一位血友病患者的血清发生了反应。血友病需要常年反复的输血,体内含有多种针对异体血液的抗体;换言之,澳洲土著的血液中含有一种未知的抗原。布隆伯格猜测,这个抗原可能与白血病有关联。这一年是1965年,布隆伯格发表了他的新发现,命名其为“澳洲抗原”,就是我们现在所说的乙肝“澳抗”。

1967年,布隆伯格发现“澳抗”与血清性肝炎有关而不是白血病。紧接着1968年,美国普林斯和日本大和内一夫同时发现,在乙型肝炎患者体内可以找到澳洲抗原。世界各国的科学家和实验室连续跟进,乙肝病毒的真面越来越清晰了。1970年,英国科学家丹恩(D.S.Dane)给这个病毒画了个超超级现实主义的素描:直径42nm的圆球形颗粒,外层是蛋白质外套,内层是核心蛋白和DNA1971年,澳洲艾米达(J.O.Almeida)发现乙肝核心抗原。1972年,瑞典科学家马格尼尔斯和艾司普马克发现E抗原。至此,乙肝的病因完全被揭示了。追根溯源,是Blumberg打开的乙肝病毒的新世界。他因此获得1976年度诺贝尔医学与生理学奖。为了纪念他的殊勋,20105月,世界卫生组织以他的诞辰728日作为“世界肝炎日”。

搞清楚了病原,人类针对乙肝的圣战正式揭开序幕。因为是病毒,我们缺乏直接杀灭的武器,首选的显然是预防,即中医的古老智慧“治未病”。不过西医并没有求助于三伏贴或养浩然正气之类的中医神术,而是求助于疫苗。

早在1796年,英国医生琴纳就发明了牛痘疫苗,这个疫苗消灭了荼毒人类几千年的恶魔天花,可谓古往今来的第一“神药”。但那时既不知道病毒,也不知道牛痘预防天花的所以然,所以它的成功是不可复制的。

19世纪末,随着微生物学的发展,科学巨匠巴斯德(Pasteur)和科赫(Koch)在细菌分离培养技术的基础上,用物理、化学以及生物学方法获得了减毒菌苗(炭疽疫苗、狂犬病疫苗等),开启了实验免疫学的时代。1890年,德国Behring和日本北里柴三郎用白喉外毒素免疫动物时发现,被免疫的动物血清中有一种能中和外毒素的物质,白喉抗毒素被发现。之后,相继发现了凝集素、沉淀素等能与细菌或细胞特异性反应的物质,统称为抗体;而将能引起抗体产生的物质称为抗原,从而确立了抗原和抗体的概念。

到了20世纪60年代,微生物学和免疫学已经高度发达,以疫苗预防乃至消灭传染病早已不是高科技。布隆伯格发现澳抗后,测得其是不含核酸的病毒亚单位颗粒,他立刻想到,如果把它提纯做成疫苗,很可能预防乙肝。他以乙肝带原者血液中分离出来的澳抗作为乙肝疫苗成功申请专利。然后和制药巨头默克公司合作,进行疫苗临床试验。默克公司把这一光荣而又艰巨的任务交给纽约大学的疫苗泰斗克鲁格曼。当时制作疫苗的方法一般是进行体外组织培养或动物接种。但乙肝病毒很特殊,除了人外,只感染黑猩猩和长臂猿等濒危动物,兔子和老鼠没用。因此,只能从人的血液中提取。克鲁格曼最终找到了提取乙肝病毒次颗粒的方法,是一种土得不能再土的方法,“煮血浆”,把含有乙肝病毒的血清加热到摄氏97度,就能杀死病毒,留下抗原,这就是最早的乙肝疫苗。这个疫苗选择了威罗布克地区一家乙肝感染率极高的育儿院里的智障儿童作为试验对象,获得初步成功(这个试验伦理学有得一争)。1980年,再在纽约一千多名同性恋者中试验成功。几乎同时,法国巴斯德制药厂的乙肝疫苗也在非洲儿童和高危人群如医护人员、透析病人和病毒所研究人员中试验成功。

此时,在乙肝最高发地区之一的台湾,有一群肝炎学者正在密切关注着乙肝疫苗的最新进展。乙肝疫苗临床试验一获得成功,他们就立即着手台湾的临床试验。而在此前,他们已经取得了系列世界级的研究成果,其中以毕思理(R.Palmer Beasley1936-2012)为代表。

毕思理本是美国华盛顿大学预防医学研究所的研究人员,1970年代到台湾最初是研究麻疹的,发现台湾乙肝如此之多,遂转而研究乙肝。他和台湾荣总和台大等医院的肝病专家合作,进行了一系列卓越的引起世界瞩目的流行病学研究。首先明确了台湾乙肝主要是经过母婴垂直感染的,且感染发生在生产时。其次,进行了试图以乙肝免疫球蛋白阻断垂直感染的双盲临床试验。这个试验第一次历时三年而以失败告终。第二次改为出生后48小时内注射,结果发现,注射一剂的保护率为41.3%,注射3剂为71.7%,而安慰剂组的没有保护作用。第三个是纳入22707人的长达9年多的追踪研究,证明了乙肝可以导致肝癌。这三个成就任一个都足以垂名医学史。

当乙肝疫苗试验成功的消息传来,毕思理想搞清楚一个问题,乙肝免疫球蛋白的保护率只有71.7%,应该给予疫苗;但是,是不是疫苗就够了呢?是不是仍然要用免疫球蛋白才能彻底阻断母婴垂直感染呢?这个问题必须用临床试验来回答。

台湾要做乙肝疫苗试验的消息一传开,立马引起轩然大波。媒体口诛笔伐,“洋人拿台湾人作试验品”“把台湾小孩当天竺鼠”等等;即使在医学界,从儿科到免疫专家到伦理学者,也是一片反对声。这种盛况我们太熟悉了,“黄金大米”试验的风波刚过去不久。幸而,台湾挺过了这个舆论危机。有台湾“科技教父”之称时任行政院政务委员的李国鼎一听毕思理的介绍就立刻意识到这个试验对台湾刻不容缓的重要性。在他的鼎力支持下,台湾两个小组同时开展试验。其中,荣总医院小组由院长罗光瑞领衔,他顶着舆论风暴的压力,做好失败就坐牢的思想准备,和肝病专家李寿东等首先在自己和自己的孩子身上打了试验疫苗。这种为了人类长远的健康事业而不惜牺牲个人的精神正是传说中的神农精神,我们在现代医学发展史上已经屡见不鲜了。在大陆,北京大学人民医院检验科生化室陶其敏主任早在197571日,就紧跟在美国后独立研制成功我国第一代血源性乙肝疫苗,命名为“7571疫苗”。她也是在自己身上第一个做试验的,她也不愧神农的传人。

台湾两个小组得出同样的结论,毕思理抢先于19831112日在《柳叶刀》上发表了论文,这篇论文成为乙肝的经典论文。它的结论是:对于高危新生儿,单给予免疫球蛋白(被动免疫)只有71%的保护率;单给予疫苗(主动免疫)也只有75%;两者结合可提高到90%以上。这个结论确定了阻断乙肝母婴垂直感染的标准方案,从此流行全世界,惠及亿万新生儿。毕思理曾说:“如果乙肝病毒能像天花病毒般,在人类中绝迹,我将死而无憾。”虽然乙肝尚未消灭,毕思理也足以名垂青史了。

台湾总人口乙肝感染率曾高达70%-80%,带原率15%-20%1983年的乙肝疫苗临床试验后,1984年台湾开始对携带者孕妇所生下的新生儿进行乙肝疫苗接种;1986年度即开始对所有新生儿接种,是世界上第一个这样做的地区。十年后,1996年,台湾儿童乙肝带原率降到1%以下(此时,中国大陆的全面乙肝疫苗接种刚刚起步)。以此为基础,1997626日,台大儿科教授张美惠领衔完成了一项台湾儿童肝癌的大型流行病学研究:1974-1984年间出生的儿童,肝癌发病率为0.52/10万;全面接种乙肝疫苗后的1984-1988年间,降为0.13/10万。这一成果发表在《新英格兰医学期刊》上,是人类医学第一次证明,可以用疫苗来预防癌症。

对乙肝的卓越贡献是台湾引以为荣的公卫之光,曾任副总统的陈建仁高度评价:“如果只能选一项台湾在全球医药卫生发光发热的典范,我会选择发生在1970年代,直到现在仍然受到国际重视,由政府与民间携手对抗乙肝的圣战,它是真正璀璨的台湾之光。”

现代医学从未稍停过前进的步伐。血源性乙肝疫苗问世不久,就陷入艾滋病危机。八十年代初,死亡之神艾滋病突如其来地降临美国,没人知道这是什么病,从何而来。血源性乙肝疫苗因为来源于感染者的血液,理所当然是重大嫌疑。默克公司面临空前危机,决策者以非凡的洞见力,靠转基因技术而成功化挑战为机遇,不仅度过难关,而且打出乙肝疫苗的一片新天地。

转基因的理论基础是分子生物学,虽然博大精深,却是非常年轻的科学,始于七十年代。简单说,转基因是用精准的剪刀剪切一段目的基因,转接到作为载体的生物细胞的DNA上,通过载体细胞的繁殖进行蛋白质的表达。这个类似于借腹生子的高科技对中国人而言是恐怖的技术,人们普遍相信,转基因食物会导致“不孕不育”(知名主持人言论),会“亡国灭种”(红二代言论),必须要“试吃三代”(功勋良心科学家言论)。然而,转基因在医学上的应用早已遍及人间,吃进去或注射进去的转基因药物(比如胰岛素、促红素、干扰素、各种疫苗等等)不知其数。若说灭种,注射的比口服的厉害得多,已够灭几个回合了。

罗伊·瓦杰洛斯(Roy Vagelos)博士时任默克研发部主任,他先后与加州大学的William J.Rutter和西雅图华盛顿大学的Ben Hall合作。成功将乙肝病毒基因中表达表面抗原的一段剪切下来,转到酵母菌的DNA上,通过酵母菌的疯狂生长而大量生产出乙肝表面抗原,这就是转基因乙肝疫苗。转基因乙肝疫苗与血源性疫苗相比,具有无比可靠的安全性和大规模生产的可操作性。它立刻就取代了后者。

中国乙肝疫苗的研发也一直在艰难进行。1975年北大人民医院陶其敏主任研制成功血源性乙肝疫苗;1986年开始小量生产。转基因(基因重组)乙肝疫苗也进行了研发,却始终因未能掌握核心技术而未付之大量工业化生产。作为世界第一乙肝大国,引进乙肝疫苗成为关乎国计民生的头等大事。1988年,中国政府派出代表团与默克公司谈判引进基因重组(转基因)乙肝疫苗技术。默克一开始打算出售疫苗给中国,发现当时的中国老百姓无法承受其价格后,只好转让技术,但价格一再压低也达不成共识。最后,总裁瓦杰洛斯拍板以700万美元的底价转让给中国,并免费负责培训中方技术人员,不赚取一分钱的专利费和利润,相当于是白送。这种行为,公司的创始人乔治·默克有一段话可作为注释:“我们要永远铭记:医药永远是为人而不是为了利润,利润是随之而来的;如果我们一直牢记这一点,利润就不会不出现。”这种精神完全可比之于白求恩的纯洁的高尚的脱离低级趣味的国际主义精神,而从救人的数量来讲,则千万倍胜之。

经过四年的培训和安装后,1994年中国开始大规模生产转基因乙肝疫苗。中国儿童得到全面的免费接种。根据国家数据,2006年我国人群乙肝表面抗原携带率为7.18%,与1992年相比下降了26.36%,其中14岁儿童为0.96%,下降了90%1992-2006年,全国预防了8000万人免受乙肝病毒的感染,减少了近2000万乙肝病毒表面抗原携带者,减少肝硬化、肝癌等引起的死亡430万人。20125月,中国正式通过了世界卫生组织西太区的认证,实现将5岁以下儿童慢性HBV感染率降至1%以下的目标。这是我国公共卫生领域的取得伟大成就,虽然与台湾相比晚了十年。

晚十年的差距或许可以为下面的事实做一注释。20171018日,国际权威医学期刊《科学· 转化医学》(Science Translation Medicine)发表了一篇来自新加坡和台湾科学家小组的重磅封面论文《台湾和亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》,该期刊官网封面赫然题词“一种草药的阴暗面(the dark side of an herbal medicine)”,引发医界尤其是中医相关界的广泛争论,影响之大,尤胜于龙胆泻肝丸事件。该论文出示了一组非常吸睛的数据:世界各地肝癌标本中显示AA(马兜铃酸及其衍生物)相关的基因突变特征的比例差异非常之大,中国台湾98例中有78%、中国大陆89例中47%、韩国231例中13%、日本477例中2.7%、越南26例中19%、其它东南亚国家9例中56%、北美209例中仅4.8%、欧洲230例中仅1.7%。其中,台湾的78%和大陆的47%这两个数据非常显眼。两岸同文同种,中医文化都深入人心骨髓,为什么差异也这么大?难道台湾人更热衷于吃中药?事实上可能是因为台湾的乙肝控制比大陆好得多,根据台湾卫生署和中国卫计委的数据,2017年台湾全年乙肝发病仅33例,大陆是1001952例,13万,远远高于人口之比。假如马兜铃酸导致肝癌最终被确凿证明,那么,乙肝控制住了,中药却没有控制好,这个结果是很好理解的。

乙肝仍然是当今中国发病人数第一的传染病,自1994年以来,25年过去了,约有5亿新生儿注射了转基因乙肝疫苗;这还远远不够,真要消灭乙肝,总要经过三代人才行吧。

作为对比,我们不禁要问,面对中国第一传染病乙肝,中医又有何作为呢?

嗯,我们看看权威的中国乙肝指南吧。在预防(治未病)一节,我们看不到中医一个字;在治疗(乙肝治疗也是日新月异,但本文不得不忍痛割爱)的长篇大论中,有一句话评论中医药曰:“中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,但多数药物缺乏随机对照研究,其抗病毒疗效尚需进一步确认”。意思是说,虽然迄今未有任何证明,但希望还是存在的,中医尚需努力,说不定在乙肝圣战的下一场战役中大放异彩呢。

在对乙肝的“圣战”中,全世界的医学家通力合作,充分体现了科学和人道的最高精神。战局的扭转首功归于直接注射进人体的转基因疫苗,是恐惧转基因,还是恐惧乙肝和肝癌呢?对中国人而言,这是一个问题。而追根溯源,这场“圣战”实始于乙肝病毒表面抗原的发现。我们应该记住发现者Blumberg的名字,和他的生日,728日。

 

原文网址

http://www.360doc.com/content/18/0726/09/29849583_773299156.shtml

生物制药技术——现代生物技术丛书

作者:朱宝泉 主编

出版社:化学工业出版社

出版时间:2004-06-01

谁在关注这篇书评
  • 个人名片 徐政龙
广东联合出版公司 | 机械工业出版社 | 南京大学出版社 | 清华大学出版社 | 时代光华 | 人民邮电出版社 | 文汇出版社 | 中国经济出版社 | 中国青年出版社 | 中信出版社
浙江大学出版社 | 作家出版社 | 湛庐文化 | 长江文艺出版社 | 华章经管 | 经济日报出版社 | 中国城市出版社 | 财政出版社 | 中华工商联合出版社 | 新星出版社
重庆出版集团 | 人民文学出版社 | 中资海派 | 电子工业出版社世纪波公司 | 中国电力出版社 | 道中财富 | 含章行文 | 同舟人文化 | 华章同人